Генетические ассоциативные исследования, которые стали весьма популярны после секвенирования генома человека, преследуют своей целью установление генетических факторов риска хронических патологий. Однако, чисто статистическая природа результатов большинства исследований непосредственно указывает, что доказательства предлагаемых ассоциаций опираются не столько на четкую физиологическую аргументацию, сколько на статистические вероятности, биологический смысл которых мало ясен [1]. В результате ассоциативные исследования страдают от низкой воспроизводимости находимых ассоциаций. Причины этого, равно как и критерии отбора достоверных исследований, были подробно проанализированы в монографиях [1, 2].

Надежным выходом из «статистического болота» является оценка функционально-биологической значимости нуклеотидных полиморфизмов, тестируемых в ходе анализа генетических ассоциаций. На основе данных об известных моногенных заболеваниях,  физиологических и биохимических исследований соответствующих генов функциональное значение нуклеотидных полиморфизмов и соответствующих аминокислотных замен может быть достоверно оценено с использованием интегрального метода анализа SNP, а также посредством анализа биофизической уникальности остатков аминокислот в соответствующих белках [3].

С точки зрения практической медицины интересно взаимодействие функционально значимых нуклеотидных полиморфизмов с другими показателями. Такие взаимодействия могут носить весьма важный характер. Например, при сочетании данного нуклеотидного варианта гена F5 «Лейден» с приемом пероральных противозачаточных средств, риск синус тромбозов возрастает почти в 30 раз, делая данное заболевание практически неизбежным при данной комбинации условий [4].

Особый интерес представляет анализ взаимодействий генетических факторов с  уровнями микроэлементов в различных биосубстратах. Микроэлементы и другие микронутриенты оказывают разностороннее воздействие на системы организма. То же самое можно сказать и о функциональных нуклеотидных полиморфизмах [6]. Например, метилентетрагидрофолат редуктаза (ген MTHFR) вовлечена в биосинтез фолатов (витамин В9), и генетические дефекты в MTHFR, также как и дефицит фолатов в пище, оказывают чрезвычайно ширококе влияние на физиологию — ведь при участии MTHFR из фолатов синтезируется S-аденозилметионин, необхоимый для метилирования всего генома [7]. Вариант 677T полиморфизма 677 C/T MTHFR соответствует понижению термической стабильности белка MTHFR и ассоциирован с гипергомоцистеинемией, тромбозами, атеросклерозом и другими факторами сосудистого риска [8].

Показаны взаимодействия ряда генетических полиморфизмов с магнием в поддержании структуры соединительной ткани. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ) – одно из самых распространенных заболеваний соединительной ткани. Высокая популяционная распространенность наряду с тем, что нДСТ может провоцировать ряд других заболеваний, делает ее важным объектом исследований в кардиологии, неврологии, ревматологии и пульмонологии. Выбор и анализ полиморфизмов был произведен на основе сформулированных нами молекулярных механизмов, всестороннего анализа данных литературы, а также с использованием интегрального метода анализа функциональных эффектов нуклеотидных полиморфизмов и соответствующих аминокислотных замен [9].

Литература

  1. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA (2007), ISBN 1-60021-752-4.
  2. Torshin I.Yu (Ed. Gromova OA). Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009, In “Bioinformatics in the Post-Genomic Era” series, ISBN 1-60692-217-0.
  3. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the Post-Genomic Era: The Role of Biophysics, 2006, Nova Biomedical Books, NY, ISBN 1-60021-048-1.
  4. Торшин И.Ю., Громова О.А., Никонов А.А. Гены и цереброваскулярная патология (ассоциативные исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2009. Т. 109. № 3. С. 56-59.
  5. Торшин И.Ю., Громова О.А., Никонов А.А. Гены и цереброваскулярная патология (гены и нуклеотидные полиморфизмы при отдельных видах физиологических сдвигов и патологических процессов). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2009. Т. 109. № 5. С. 77-85.
  6. Торшин И.Ю., Громова О.А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний. Трудный пациент. 2008. Т. 6. № 2-3. С. 15-19.
  7. Торшин И.Ю., Громова О.А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. часть 2: роль молекулярных генов в системе гемостаза и формировании атеросклероза. Трудный пациент. 2008. Т. 6. № 4. С. 5-11.
  8. Торшин И.Ю., Громова О.А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. часть 3: роль молекулярных генов в вазоконстрикции, вазодилатации, обмене электролитов и в васкулярном ремоделировании. Трудный пациент. 2008. Т. 6. № 5-6. С. 8-11.
  9. Торшин И.Ю., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, магний и нуклеотидные полиморфизмы. Кардиология. 2008. Т. 48. № 10. С. 57-65.