Уже более 60 лет высокие дозы лития (сотни мг в расчете на элементный литий) используются для лечения биполярного аффективного расстройства. Проведенные за последние 20 лет экспериментальные исследования показывают, что нейропротективные, нейротрофические и нормотимические эффекты лития в гораздо меньших дозировках (сотни мкг) имеют существенный потенциал в неврологии — для профилактики и лечения ишемических повреждений и нейродегенеративных заболеваний ЦНС  [1]. Системно-биологический анализ эффектов лития в масштабе протеомов человека и крысы указал на существование 47 белков (Рис. 1) в протеомах человека и крысы, активность которых зависит от ионов лития. Выделено четыре группы литий-зависимых белков: 1) регулируемые посредством киназы GSK3ß; 2) модулирующие уровень инозитолфосфатов; 3) модулирующие метаболизм нейротрансмиттеров; 4) действующие посредством других механизмов [2].

Рис. 1. Литий в рамках постгеномной фармакологии.

Хотя воздействие ионов лития на активность киназы GSK3ß и уровни инозитолфосфатов считаются основными механизмами нейропротекторного действия лития, модуляция литием метаболизма нейротрансмиттеров важна для проявления и нейропротекторных, и нормотимических эффектов лития. Например, ионы лития лития модулируют активность аденилатциклаз через взаимодействия с сайтами связывания магния, поэтому дотации определенных пропорций лития и магния могут использоваться для тонкой модуляции баланса серотонина и дофамина (Рис. 2).

Рис. 2. Литий, аденилатциклазы, баланс серотонина и дофамина.

Для эффективного проявления нейротрофического и нейропротекторного действия лития необходимо использовать особые фармацевтические формы. В психиатрии используется карбонат лития — соль лития с низкой биодоступностью (менее 10%) и с повышенной токсичностью. Препараты на основе органических солей лития являются перспективными нейропротекторами, которые эффективны уже в микромолярном диапазоне концентраций и при этом отличаются высокой безопасностью (IV  или V класс токсичности).

Для цитрата лития проведена экспериментальная валидация двух таргетных белков лития — гликоген синтетазы-3ß (GSK-3ß) и инозитол монофосфатазы 1 (IMPA1). Показано, что курсовой прием цитрата лития per os снижает активность этих белков в гидролизатах головного мозга крыс [2]. Для цитрата лития в дозе 1 000 мг/кг получены динамические кривые биораспределения лития в цельной крови и в гомогенатах 11 тканей (головной мозг, лобная доля головного мозга, сердце, аорта, лёгкие, печень, почки, селезёнка, надпочечники, бедренная кость, моча). Концентрации лития в цельной крови и в лобной доли головного мозга оставались стабильными в течение, по крайней мере, 40-50 ч после прохождения пика концентрации. Многокамерный фармакокинетический анализ показал, что стабилизация уровней лития в крови и в головном мозге при приёме цитрата лития поддерживается за счёт специального «депо» лития, в состав которого входят головной мозг, аорта, почки и бедренная кости [3, 4].

Сравнительное нейроцитологическое исследование нейропротекторных эффектов хлорида, карбоната, аскорбата и цитрата лития  на модели глутаматного стресса в культурах зернистых нейронов (КЗН) показало, что в исследованном диапазоне концентраций ( (0,1-1 мМ) хлорид лития и карбонат лития не проявляли достоверных нейропротективных свойств. Аскорбат лития и цитрат лития, напротив, достоверно повышали выживаемость нейронов в условиях слабого, умеренного и сильного глутаматного стресса. Наилучший результат был показан для цитрата лития: в концентрации 0,2 мМ цитрат лития увеличивал выживаемость КЗН в среднем на 30% (р<0,003). Показано, что действующими нейропротективными началами цитрата лития являются и ион лития, и цитрат-анион. Эти положительные качества исследованных органических солей лития объясняются прежде всего тем, что цитрат-анионы способствуют усилению транспорта ионов лития внутрь клеток посредством соответствующих ионных каналов для транспорта органических кислот (SLC13A5 и др.) [5, 6]. Нейроцитологические исследования также подтвердили синергизм между ионами лития и нейротрофическими пептидами: фармакокинетический синергизм заключается в ускоренном накоплении лития в тканях головного мозга под воздействием нейротрофических пептидов, а  фармакодинамический синергизм следует из потенцирования нейропротективных эффектов пептидов под воздействием ионов лития [3].

Аскорбат лития — органическая соль лития с выраженным нормотимическим эффектом. Аскорбат лития отличатся крайне низкой токсичностью (LD50=6,334 г/кг, V класс токсичности), коэффициент кумуляции равен 14,8, что свидетельствует о низком кумулятивном эффекте и низкой токсичности [7]. Анализ биораспределения лития после приёма аскорбата показал, что стабилизация уровней лития в крови и в головном мозге поддерживается за счёт специального «депо» лития в надпочечниках, аорте, бедренной кости, головном мозге [8]. Эксперименты показали адаптогенные свойства аскорбата лития [9, 10].

Литература

  1. Пронин А.В., Гоголева И.В., Торшин И.Ю., Громова О.А. Нейротрофические эффекты лития при ишемических и нейродегенеративных поражениях мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2016. Т. 116. № 2. С. 99-108.
  2. Торшин И.Ю., Громова О.А., Майорова Л.А., Волков А.Ю. О таргетных белках, участвующих в осуществлении нейропротекторных эффектов цитрата лития. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017. Т. 9. № 1. С. 78-83.
  3. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гоголева И.В., Пронин А.В., Стельмашук Е.В., Исаев Н.К., Генрихс Е.Е., Демидов В.И., Волков А.Ю., Хаспеков Г.Л., Александрова О.П. Фармакокинетический и фармакодинамический синергизм между нейропептидами и литием в реализации нейротрофического и нейропротективного действия церебролизина. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2015. Т. 115. № 3. С. 65-72.
  4. Пронин А.В., Громова О.А., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. Динамика распределения лития в различных тканях после перорального приёма цитрата лития у крыс. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017. № 4. С. 16-23.
  5. Пронин А.В., Громова О.А., Торшин И.Ю., Стельмашук Е.В., Александрова О.П., Генрихс Е.Е., Хаспеков Л.Г. О нейропротективных свойствах солей лития в условиях глутаматного стресса. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017. Т. 9. № 3. С. 111-119.
  6. Pronin A.V., Gromova O.A., Sardaryan I.S., Torshin I.Y., Stel’mashuk E.V., Aleksandrova O.P., Genrikhs E.E., Khaspekov L.G., Ostrenko K.S. The adaptogenic and neuroprotective properties of lithium ascorbate. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2018. Т. 48. № 4. С. 409-415.
  7. Остренко К.С., Галочкин В.А., Галочкина В.П., Громова О.А., Пронин А.В., Торшин И.Ю. Влияние высоких доз добавки аскорбата лития на выживаемость и обмен веществ у лабораторных животных (крысы линии вистар). Проблемы биологии продуктивных животных. 2017. № 4. С. 65-80.
  8. Пронин А.В., Громова О.А., Торшин И.Ю., Гоголева И.В., Жидоморов Н.Ю., Сардарян И.С., Волков А.Ю. Доклиническое изучение фармакокинетики аскорбата лития. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016. № 2. С. 18-25.
  9. Остренко К.С., Громова О.А., Пронин А.В., Торшин И.Ю., Хаспеков Л.Г., Стельмашук Е.В., Александрова О.П., Галочкина В.А., Галочкин В.А. Нейропротекторный и адаптогенный эффекты аскорбата лития: исследования на invivo моделях и invitro. Проблемы биологии продуктивных животных. 2017. № 3. С. 37-47.
  10. Громова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С., Остренко К.С., Пронин А.В., Стельмащук Е.В., Хаспеков Л.Г. Аскорбат лития улучшает адаптацию к стрессу на моделях in vitro и in vivo. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016. № 3. С. 13-20.